La edición genética podría desactivar uno de los principales culpables del cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón: un desafío persistente

Con el transcurso de los años, muchos aspectos de la medicina han evolucionado, pero una realidad se mantiene constante: el cáncer de pulmón continúa siendo uno de los tipos de cáncer más frecuentes a nivel mundial. En el territorio español se identifican anualmente más de treinta mil casos, y la tasa de supervivencia a cinco años no supera el veinte por ciento. Este panorama se debe principalmente a que frecuentemente los tumores se descubren en fases avanzadas y los tratamientos disponibles, incluso los más innovadores, terminan perdiendo efectividad con el tiempo.

El gen KRAS: un factor determinante

Entre los elementos clave involucrados se encuentra un gen específico conocido como KRAS. Este gen produce una proteína que funciona como un interruptor celular, indicando a las células cuándo deben multiplicarse. Cuando este gen presenta mutaciones, el interruptor permanece permanentemente activado, provocando una división celular descontrolada que deriva en formación tumoral.

• Prevalencia significativa: Aproximadamente un tercio de las personas diagnosticadas con adenocarcinoma pulmonar presentan alteraciones en el gen KRAS.
• Dependencia tumoral: Las células cancerosas desarrollan una dependencia crítica hacia las versiones mutadas de esta proteína, sin la cual no pueden sobrevivir.

Avances terapéuticos y limitaciones

Durante un largo periodo, el gen KRAS fue considerado un objetivo farmacológicamente inalcanzable. Todos los esfuerzos por inhibirlo resultaban infructuosos. Esta situación cambió con la aparición de medicamentos inhibidores como Sotorasib, autorizado en 2021 para actuar sobre una mutación específica del gen KRAS denominada G12C. Aunque este tratamiento representó un hito histórico, presenta importantes restricciones: numerosos pacientes no muestran respuesta positiva y otros desarrollan resistencia al fármaco en pocos meses.

Un enfoque innovador: la edición genética

Nuestro grupo de investigación ha explorado una estrategia alternativa. En lugar de intentar bloquear la proteína mutada, hemos trabajado para eliminar la mutación desde su origen, dirigiéndonos directamente al gen responsable de producir la proteína. Para lograr este objetivo, hemos utilizado HiFi-Cas9, una versión de alta precisión de la tecnología de edición genética CRISPR-Cas9.

• Precisión molecular: Hemos diseñado guías moleculares capaces de diferenciar entre las mutaciones más comunes en KRAS.
• Selectividad: HiFi-Cas9 corta específicamente el ADN mutado preservando las copias normales del gen.
• Efecto terapéutico: Las células tumorales, dependientes de las proteínas mutadas, dejan de producirlas y en consecuencia mueren, mientras las células sanas permanecen intactas.

Resultados experimentales prometedores

En cultivos celulares y modelos tridimensionales que simulan con mayor fidelidad la estructura tumoral, la viabilidad celular disminuyó drásticamente tras la aplicación de nuestra terapia génica. Los estudios se extendieron a xenoinjertos PDX, fragmentos de tumores humanos implantados en modelos animales, donde HiFi-Cas9 logró frenar significativamente el crecimiento tumoral. En ciertos casos, la efectividad superó a la del tratamiento convencional con Sotorasib, mostrando además actividad en modelos resistentes al fármaco.

Los resultados fueron consistentes en organoides derivados de pacientes, donde nuestra terapia experimental nuevamente limitó la proliferación de células con KRAS mutado.

Potencial aplicación en otros tipos de cáncer

La relevancia de estos hallazgos se extiende más allá del cáncer de pulmón, ya que las mutaciones en KRAS también están presentes en tumores pancreáticos y colorrectales de pronóstico desfavorable. Si conseguimos aprovechar esta dependencia tumoral como punto vulnerable, la estrategia podría aplicarse a múltiples tipos de cáncer.

Ventajas de la edición genética

La principal diferencia entre la edición genética y los tratamientos farmacológicos convencionales radica en que CRISPR elimina la mutación en su origen genético, mientras que los inhibidores solo bloquean la proteína una vez que ya ha sido producida. Esta distinción fundamental podría explicar por qué las herramientas de edición genética muestran eficacia en contextos donde los fármacos convencionales fracasan.

Próximos desafíos y consideraciones

Es importante mantener una perspectiva cautelosa, ya que actualmente nos encontramos en la fase de prueba de concepto preclínica. El principal reto consiste en desarrollar métodos seguros y eficaces para administrar las herramientas de edición génica directamente a las células tumorales dentro del organismo. En nuestra investigación utilizamos partículas virales como sistema de administración, pero esta tecnología requiere optimización antes de poder aplicarse de manera generalizada en pacientes.

• Especificidad: ¿Cómo garantizar que el sistema actúe exclusivamente sobre células tumorales?
• Seguridad: ¿Cómo prevenir posibles respuestas inmunitarias frente a los vehículos de administración?
• Consecuencias a largo plazo: ¿Qué implicaciones podría tener la modificación permanente del ADN?

Perspectivas futuras

La edición genética con HiFi-Cas9 representa un enfoque novedoso en oncología. Aunque todavía no está disponible como tratamiento clínico, combina el rigor de la investigación básica con el potencial de la medicina personalizada. Demostrar que es posible eliminar mutaciones clave directamente en el ADN tumoral constituye un primer paso hacia el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas para pacientes con necesidades médicas no cubiertas.

Responder a las cuestiones planteadas requerirá años de investigación rigurosa y ensayos clínicos exhaustivos. Sin embargo, nuestros resultados, junto con otras investigaciones pioneras, indican que esta estrategia terapéutica es prometedora y merece continuar siendo explorada.

Este trabajo de investigación ha sido desarrollado por equipos de centros académicos y hospitalarios españoles, contando con financiación de entidades dedicadas a la lucha contra el cáncer y organismos públicos de investigación científica.